感知神经酰胺新机制揭秘加速动脉硬化进程

一项突破性研究揭示了长链神经酰胺通过膜蛋白受体加剧动脉粥样硬化的分子机制，为相关疾病的治疗提供了全新视角。这项由北京大学医学部及山东大学研究团队联合完成的研究近日发表在《自然》杂志上。

现有证据显示，血液中长链神经酰胺水平升高与动脉粥样硬化独立相关，甚至不受胆固醇水平的影响。然而，神经酰胺如何促成这一疾病的分子机制尚属未知。该研究团队通过系统筛查发现，CYSLTR2和P2RY6两个膜蛋白受体是长链神经酰胺（尤其是C16:0和C20:0）引发细胞炎性反应的关键靶点。这种反应会激活血管内皮细胞与巨噬细胞内的NLRP3炎症小体，从而加速动脉粥样硬化的发展。

研究通过结合G蛋白信号量化、生物信息学分析及功能性实验，验证了CYSLTR2和P2RY6在神经酰胺引发的炎症反应中的核心作用。进一步的结构分析揭示，长链神经酰胺分子与CYSLTR2受体之间具有独特的结合位点，这种结合直接激活了Gq蛋白信号通路，为炎症反应奠定了分子基础。研究还意外发现，这一激活机制既不影响血浆中的胆固醇水平，也不改变神经酰胺的总量，但却显著缓解了动脉粥样硬化的进程，表明阻断神经酰胺信号传导可能成为治疗此类疾病的新方向。

基于动物模型实验，该研究首次证实抑制CYSLTR2和P2RY6（无论是通过基因编辑还是药物干预）可以有效缓解高神经酰胺水平导致的动脉粥样硬化。同时，研究还发现，血液中神经酰胺水平升高与慢性肾病患者冠状动脉疾病的严重程度高度相关，进一步说明其在多种疾病中的病理作用。尤其是在慢性肾脏疾病导致的动脉粥样硬化小鼠模型中，缺乏上述两种受体显著减轻了疾病症状，为多疾病联动治疗提供了新的解决思路。

该研究不仅解开了神经酰胺加剧动脉粥样硬化的分子谜团，同时为以CYSLTR2和P2RY6为靶点的精确治疗提供了新的可能性。“通过调控这一信号通路，我们或可在不直接影响血脂水平的情况下，为无法通过传统降脂治疗获益的患者提供新的选择。”研究团队负责人指出。这一成果预计将推动动脉粥样硬化及相关疾病领域的创新药物研发。

这项研究是北京大学医学部、山东大学以及中国人民解放军总医院等多家机构的通力合作成果，标志着动脉粥样硬化研究迈向新的里程碑。研究者们也强调，后续将进一步验证多样化的药物干预模型，力图为临床转化铺平道路。这项工作为全球心血管领域的科学家、临床医生及药物研发者提供了深刻的理论依据和实施方向。