编辑：欧阳逸尘
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科研人员利用人类相关基因模型，发现精准治疗肝癌的新方法。
根据最新研究，肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。该病通常发生在不断发展的慢性肝病背景下，受多种诱因影响，肿瘤的发生是由于克隆细胞的扩展和逐步积累的驱动突变。然而，HCC的驱动突变谱在很大程度上与基础病因无关。尽管针对晚期HCC的系统治疗选择日益增加，患者的预后仍然不尽如人意，且存在显著的异质性。
新的研究通过构建多种具有良好生物相关性的人类基因驱动的HCC小鼠模型，探索了不同亚型的疗效。这些模型不仅在肿瘤克隆来源、组织学特征和转移现象上模拟人类HCC，还通过转录组数据的整合，确认了四个常见的人类与小鼠亚型聚类。这些聚类具有不同的转录特征，并且与人类的组织病理学一致。
在实验中，研究人员通过关联分析验证了标准治疗在不同模型中的反应，并基于已有模型开发了潜在的新治疗候选药物——克拉利滨（Cladribine），其在与标准治疗联合使用的情况下，展现出极高的特异性和有效性。这一发现为HCC患者提供了新的治疗选择。
研究还强调，HCC的精准医疗发展滞后于其他癌症并非因为缺乏明显的亚型，而是因为针对特定亚型的治疗方案难以实施。传统的第一线治疗如酪氨酸激酶抑制剂和乐伐替尼（Lenvatinib）直至2020年之前几乎没有创新。IMbrave150研究则展示了免疫检查点抑制疗法与其他疗法联合的潜力，为部分患者带来了积极的反馈和生存期的提升。
在小鼠模型的研发中，研究团队利用条件重组技术将人类肝细胞癌（HCC）中常见的基因驱动突变引入成年小鼠的肝细胞，从而建立了一系列可靠且具有生物学意义的HCC模型。这些模型经过长达230天的监测，大多数成功发展为终末期肿瘤，且不同的突变组合导致了不同的肿瘤表现和临床特征，为未来的研究提供了强有力的工具。
研究人员还将小鼠模型与人类HCC的公共数据库进行对比，验证了模型的生物学相关性。他们的研究展示了人类与小鼠在转录组方面的高度一致性，分离出了四个功能相关的聚类。值得注意的是，尽管存在较高的突变负荷，但研究证实了突变状态并不总能准确预测肿瘤的预后和反应。
综上所述，此项研究不仅丰富了对HCC机制的理解，还有助于推动个性化治疗在肝癌领域的发展，为患者提供更精确的疗法。未来的研究将继续探讨这些小鼠模型在药物筛选和高通量治疗评估中的应用，从而助力肝癌的临床治疗改进。
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